Ada dua macam
kortikosteroid hasil sintesa kolesterol oleh korteks adrenal : glukokortikoid dan mineralokorktikoid.
MINERALOKORTIKOID
lebih memegang peran penting dalam menjaga homeostasis elektrolit, sedangkan
GLUKOKORTIKOID berperan dalam metabolisme lemak, karbohidrat dan protein ;
respon immunitas ; dan juga respon terhadap stres. Namun demikian
GLUKOKORTIKOID juga memiliki beberapa aktivitas yang hampir mirip dengan
MINERALOKORTIKOID sehingga juga mempengaruhi pengaturan keseimbangan cairan dan
elektrolit.
Kortikosteroid
adalah obat anti radang yang paling banyak digunakan. Walaupun efek psikologis
dan farmakologis dari obat ini luas, namun potensial kesalahannya sedikit.
Ketika kortikosteroid memiliki efek yang sangat bagus dalam mencegah terjadinya
radang, di sisi yang lain, secara alami obat ini juga berakibat depresi
terhadap sistem immun di dalam tubuh dan konsekuensi terkait yang lainnya.
Struktur rantai
kimia corticosteroid tersusun atas 21 mata rantai karbon yang mirip dengan
struktur kortisol. Perubahan/modifikasi pada rantai kimia ini akan
mengakibatkan perubahan efek anti inflamasi dan efek metabolik, dan variasi
dari waktu paro aktifitas obat, serta perubahan pada kekuatan affinitas
terhadap perlekatan senyawa yang di hasilkan. Kenyataan ini memberikan
kemungkinan untuk mengembangkan obat-obatan kortikosteroid menjadi obat-obatan
yang memiliki efek glukokortikoid yang tinggi, namun demikian, perubahan yang
terjadi berakibat pada penurunan efek mineralokortikoid dari obat tersebut.
Obat golongan kortikosteroid di bedakan berdasarkan potensi aktifitas
glukokortikoid dan mineralokortikoidnya, ditambah lagi dengan waktu paruh dari
efek biologis yang dihasilkan obat tersebut. Pada umumnya obat dengan aktifitas
GLUKOKORTIKOID yang meningkat akan memiliki aktifitas supressor yang poten
pula, dan berakibat mengganggu sistem axis hipotalamus-pituitary-adrenal (HPAA
= hypotalamus pituitary adrenal axis).
MOA (Mode Of Action)
Dalam bekerja,
glukokortikoid terlebih dulu akan berikatan dengan protein reseptor yang ada di
dalam sitoplasma, yang mana ikatan
tersebut di perkuat dengan ligan steroid. Komplek ikatan ini akan melekat pada
sequence DNA tertentu yang berakibat pada ekspresi tertentu yang meningkat dari
kode DNA terkait. Komplek ikatan ini
bisa jadi akan menginduksi mRNA untuk mensintesa protein baru. Beberapa
protein, termasuk lipocortin, suatu protein yang menghambat PLA2a , yang
kemudian berakibat pada hambatan terhaxap sintesa prostaglandin, leukotrien,
dan PAF. Glukokortikoid juga akan menghambat produksi beberapa mediator
lainnya, seperti COX, Cytokin, Interleukin, molekul perlekatan dan enzim enzim
seperti collagenase.
EFEK FISIOLOGIS DAN FARMAKOLOGIS
Pada daerah perifer
dan pada organ liver, Glukokortikoid memiliki peranan yang penting dalam
metabolisme karbohidrat, lemak dan protein. Pada daerah perifer, Glukokortikoid
akan menstimulasi lipolisis dan proteolisis yang mebebaskan glycerol dan asam
amino yang berperan sebagai substrat dalam proses glukoneogenesis. Sehingga,
pemakaian Glukokortikoid dalam waktu yang lama akan berakibat pada kelemahan
dan redistribusi lemak pada tubuh hewan yang di kenal sebagai
hiperadrenocortisismus. Pada hepar, glukokortikoid akan menstimulasi proses
glukoneogenesis dan meningkatkan pembentukan dan penyimpanan glicogen pada
hepar. Dipercayai bahwa proses glukoneogenesis di stimulasi melalui transkripsi
oleh enzym, seperti glucose-6 phosphatase dan phospoenolpyruvate carboxykinase.
Glukokortikoid mengakibatkan terjadinya penurunan uptake glikosa oleh jaringan,
bahkan termasuk jaringan adiposum sehingga akan terjadi peningkatan kadar
glukosa dalam darah yang akan di respon oleh tubuh dengan kompensasi produksi
insulin. Namun demikian, akan menginhibisi efek dari insulin yang mensupresi
glukoneogenesis, sehingga kadar glukosa
pada daerah perifer akan tetap bertahan dalam keadaan tinggi yang
berkopntribusi pada keadaan hyperglichemia.
Walaupun
glukokortikoid tidak memiliki efek yang se-poten mineralokortikoid aldosteron,
namun demikian efek dari aktivitasnya di organ ginjal akan mempengaruhi
keseimbangan cairan dan elektrolit. Glukokortikoid akan menginhibisi sekresi
hormon ADH dan menurunkan sensitivitas organ ginjal terhadap hormon ADH
sehingga akan terjadi
polyuria/polidipsia. Glukokortikoid,pada ginjal, akan meningkatkan ekskresi potasium dan
menurunkan retensi sodium. Glukokortikoid akan meningkatkan ekskresi potassium
dan retensi sodium oleh ginjal.
Glukokortikoid akan meningkatkan ekskresi kalsium pada ginjal dan menurunkan
absorpsi kalsium oleh usus, sehingga akan terjadi pengurangan cadangan kalsium.
Gluokortikoid juga akan menghambat aktifitas osteoblast, meningkatkan sekresi hormon parathyroid, yang
akan berpengaruh pada proses penyembuhan pada tulang yang memerlukan proses
perbaikan.
Beberapa mekanisme
yang dimiliki oleh glukokortikoid bertanggung jawab pada aktifitas antiradang
dan aktifitas immunosuppresif . Pada keadaan tubuh homestasis, glukortikoid
akan membantu menjaga permeabilitas normal pembuluh darah dan sirkulasi mikro,
dan juga membantu menstabilkan membran sel dan lisosom. Pada keadaan radang
jaringan yang akut, glukokortikoid akan menurunkan permeabilitas vasa dan
menghambat migrasi PMN limposit (Polymorphonuclear) menuju jaringan yang
mengalami radang. Glukokortikoid akan menekan respon immun yang di perantarai
oleh cell ( CMI = cell mediated immunity ), dengan menginduksi apoptosis
limphosit dan menginhibisi expansi klonal dari sel limphosit B dan T, serta
dengan mengurangi jumlah basophil, eosinophil dan monosit pada sirkulasi .
Kebalikan dari itu, Glukokortikoid akan menginbihisi marginasi neutropil, dan
meningkatkan pelepasan neitropil dewasa dari sunsum tulang. Jaringan yang
meradang, fagositosis dan produksi radikal bebas oksigen yang bersifat racun
akan di inhibisi oleh macrofag dan monosit. Pada stadium radang yang lebih
lanjut, glukokortikoid akan menghambat aktifitas fibroblas, mengurangi
fibrosis, dan pembentukan jaringan baru. Sehingga, kalau kita lihat dari sisi
ini, akan menurunkan tingkat kecepatan penyembuhan luka (radang).
Glukokortikoid akan
merangsang sintesa dan pelepasan beberapa mediator radang seperti
prostaglandin, leukotrien, histamin, cytokin, komplemen, dan PAF, serta
mencegah produksi NO synthase dan juga produksi enzym-enzym chondrodestructive
seperti collagenase
Efek glukokortikoid
juga berimbas pada sistem hormon yang lain. Pada saat ini, glukokortikoid anti
radang yang di gunakan akan bekerja dengan menginhibisi HPAA yang bisa memiliki
efek samping yang fatal
ADMINISTRASI DAN FARMAKOKINETIK
Formulasi obat
steroid pada saat ini tersedia untuk pemberian secara oral, parenteral, maupun
topical. Banyak diantaranya, termasuk prednison, prednisolon dan methyl
prednisolone, maupun dexamethasone akan terabsorpsi dengan baik ketika di
berikan secara per-oral dan kadanag menjadi alternatif terbaik ketika
diperlukan penggunaan obat anti radang untuk kurun waktu satu sampai dengan
beberapa minggu. Beberapa sediaan lain juga ada untuk penggunaan secara
parenteral. Misalkan sodium phosphat atau garam suksinat yang sangat larut
dalam air dan memiliki waktu onset yang sangat cepat ketika di berikan secara
intravena, yang sering digunakan sebagai shock therapy. Sediaan bentuk inject,
misal yang dalam bentuk ester, yaitu methilprednisolone acetat dan triamchinolone
asetonit, memiliki tingkat solubilitas air yang sangat rendah. Pembebasan
glukokortikoid dari preparat ini sangat lambat dan mungkin baru bisa
menunjukkan efek anti radangnya dengan tetap berefek pada HPAA, dalam jangka
waktu beberapa minggu. Preparat glukokortikoid tersedia dalam bentuk topikal
atau intra lesi yang bisa sangat berguna untuk pengobatan terhadap radang yang
terjadi pada daerah kulit, mata, atau kuping. Walaupun masih sangat
kontroversial, namun sudah dilakukan, yaitu pengobatan menggunakan
glukokortikoid pada daerah intra articular, baik pada manusia ataupun pada
hewan, terutama kuda untuk mengatasi kesakitan pada sendi . Glukokortikoid di
serap secara sistemik dari tempat pemberian dalam jumlah yang cukup untuk dapat
menekan HPAA.
Setelah di absorpsi,
cortisol (atau sintesisnya yang analog) akan berikatan secara reversible dengan
plasma protein, terutama glukokortikoid akan berikatan dengan albumin dan
globulin. Hanya bagian yang tidak berikatan yang bisa menunjukkan efek phisiologis
dan farmakologis. Pada konsentrasi steroid yang sangat tinggi, kapasitas ikat
protein akan terlampaui. Pada umumnya glukokortikoid di metabolisasi di hepar,
dimana mereka akan direduksi dan di konjugasikan , membentuk suatu derivatif
inaktif yang larut dalam air yang kemudian dibuang melalui ginjal.
EFEK SAMPING
Efek samping yang
toksik biasanya terjadi karena pengobatan dalam jangka waktu yang sangat lama
dan dalam dosis yang berlebih untuk mengobati radang atau gangguan immunology.
Dalam hal ini, pemakaian dalam waktu yang lama akan berakibat pada iatrogenic cushing sindrome, dengan gejala poliuria,
polidipsia, alopesia simetris bilateral, peningkatan ketahan terhadap infeksi,
myopaty perifer, atropi otot, dan juga redistribusi lemak tubuh. Efek
glukoneogenic dan "insulin antagonistik" bisa jadi akan mempercepat
onset diabetes mellitus atau menambah
parah penyakit diabetes mellitus yang sudah ada. Supresi dalam jangka waktu
yang lama terhadap HPPA akan menyebabkan atropy gld adrenal dan iatrogenic
hyperadrenocortisismus sekunder. Pada hewan yang telah diobati dengan
glukokortikoid dalam jangka waktu yang lama, apabila di pengobatan di hentikan
dengan tiba tiba, maka hewan akan menunjukkan gejala yang mirip dengan syndrome
addison yang di tandai dengan lethargy, lemah, muntah dan dibarengi dengan
diare. Pada beberapa kasus bisa berakibat pada shock dan kematian.
Glukokortikoid akan
menginduksi terjadi akumulasi glikogen pada hepatosit yang berakibat pada
hepato megali atau hepatopathy dan menstimulasi isoenzyme steroid spesific dari
alkaline phosphatase. Pergantian sel usus yang terjadi secara lambat, ditambah
dengan inhibisi hormon protektive prostaglandin, yang dilakukan oleh
glukokortikoid, akan berakibat pada ulserasi saluran cerna. Terlebih lagi,
glukokortikoid juga meningkatkan efek ulcerogenis dari NSAID. Glukokortikoid
akan menurunkan sintesa kolagen dan berakibat pada keadaan kulit yang tebal dan
pecah pecah.